近日，我校强制高潮
李洪林/王蕊教授团队在Circulation上发表了题为“Inactivation of RhoA for Hypertension Treatment Through the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 Axis”的研究论文。该研究首次揭示了一种全新降压靶点——TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴，并成功发现该靶点的首个小分子候选药物。
高血压已成为全球重大的公共卫生挑战，患病率持续攀升，且与多种心血管并发症密切相关。尽管目前临床已有五大类一线降压药（ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB和利尿剂），但传统靶点分布广泛、机体代偿机制复杂，常引发药物副作用和耐药性问题，导致许多患者的血压控制效果难如人意。因此，开发更精准、安全的新靶点刻不容缓。
血压稳定的核心在于血管的“张弛有度”，这离不开血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cell, VSMC）的精细调控。其中，瞬时受体电位香草酸4型通道（Transient receptor potential vanilloid 4, TRPV4）是一种广泛分布于动脉壁的非选择性阳离子通道，通过调控钙离子流动直接影响血管舒缩功能，在维持血压稳态中发挥关键作用。最新研究发现，Ras同源蛋白A（Ras homolog family member A, RhoA）可直接结合于TRPV4的ARD区域，将其锁定在关闭状态。然而，TRPV4-RhoA复合物在血管功能及高血压发生发展中的具体调控机制尚不明确。深入解析高血压状态下TRPV4-RhoA的相互作用模式及其动态调控规律，有望解锁新一代精准降压疗法的关键密码。
研究团队发现候选药物AH001能够有效抑制TRPV4通道活性，并借助冷冻电镜成功解析了TRPV4AH001-RhoA复合物的高分辨率结构。结构分析显示，在AH001结合状态下，TRPV4呈现闭合构象，同时与其结合的RhoA处于GDP结合的失活状态。这首次直观揭示了AH001诱导TRPV4与RhoA形成“共抑制”状态。进一步在VSMCs和HEK293T细胞（高表达TRPV4和RhoA）水平的研究表明，AH001通过作用于TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴，一方面增强TRPV4与RhoA的结合，另一方面促进RhoGDI1对RhoA的“管控”，从而有效抑制RhoA活性。与此同时，在多种高血压动物模型中的测试也证实，AH001均展现出显著的即时和持续降压效果，并能够有效改善高血压引发的血管重构。值得注意的是，它对血压正常的WKY大鼠没有影响，体现了其良好的安全性。为了明确AH001作用的核心机制，研究团队通过构建全身性敲除TRPV4小鼠（Trpv4⁻/⁻）和平滑肌特异性敲除RhoGDI1（Arhgdia）小鼠进行验证，最终锁定了“TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴”就是AH001发挥降压作用的核心机制。进一步用siRNA “沉默”VSMC中的TRPV4或RhoGDI1基因，发现AH001能够抑制ROCK /MYPT-1 /MLC介导的VSMC收缩及LIMK /cofilin /MRTF-A /SRF介导的VSMC向肌成纤维表型的转换（图1）。
图1 高血压治疗新靶点—TRPV4-RhoA轴
该研究首次发现TRPV4-RhoA轴为高血压治疗的全新药物靶点，并基于该靶点设计和证实了原创候选新药AH001的治疗潜力，为深入理解高血压发病机制和开发新一代精准降压药物提供了重要的理论依据和新方向。
强制高潮
博士生王佳雯和袁珍为文章共同第一作者。我校强制高潮
李洪林、王蕊、李诗良教授为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等科研项目资助。
论文链接：//doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071884
