近日，强制高潮
慕欣课题组在国际权威学术期刊《Chem》发表题为“B−H oxidation enables modular synthesis of vicinally trifunctionalized boron-rich clusters”的研究论文。该研究提出了一种“羟基导向”策略，通过锰促进的B−H键选择性氧化和钯催化的环化反应实现了碳硼烷硼顶点的邻位精准三官能化，并可高效引入广泛的复杂药物分子片段与杂环结构，且通过后期修饰可合成一系列含有生物靶向基团的碳硼烷-生物分子偶联物，并成功构建了含碳硼烷结构的碱性磷酸酶（ALP）荧光探针，为硼中子俘获疗法药物和三维生物探针的开发提供了全新平台。
碳硼烷作为一类富含硼原子的三维芳香性二十面体结构，因其高热稳定性、亲脂性和生物代谢稳定性而在药物化学和材料科学领域受到了广泛关注。然而，在碳硼烷结构的化学修饰研究中，在空间环境相似的硼位点，特别是相邻位点选择性引入三种官能团仍然面临着严峻的挑战。三个取代基的空间拥挤、电子环境的复杂性以及不同硼位点的反应活性差异，使得选择性三官能化长期以来难以实现。
为了攻克上述难点，研究团队从9,10-二溴-间位碳硼烷出发，通过精确计算B−H键解离能，利用锰促进的氧化反应在能量最低的B(5)位点引入羟基，成功构建出独特的“溴-溴-羟基”三角结构区。在此基础上，引入钯催化的偶联反应体系。研究发现，引入的羟基发挥了关键的“配位导向”作用：在首步B−N偶联后，羟基与碳酸根碱基配位并连接至钯中心形成螯合环。这一过程有效抑制了双B−N偶联副反应的发生，促进了芳基C−H键活化和后续B−C键偶联，从而推动芳胺或吲哚类化合物顺利完成环化，实现了碳硼烷笼与稠环结构的完美融合。该方法展现出优异的底物兼容性和官能团耐受性。无论是含不同电子效应的芳胺，还是多环、杂环底物，均能高效参与反应。同时，该策略可以将复杂药物分子片段（如抗凝血药达比加群酯前体、抗癌药卡博替尼衍生物、天然产物鬼臼毒素类似物）高效引入碳硼烷骨架。 此外，引入的羟基进一步拓展了该三维骨架后期修饰能力。团队成功将其与整合素抑制剂多肽c及PSMA靶向配体GUL偶联，高效制备出一系列碳硼烷-生物分子偶联物，展现出广阔的药物化学应用前景。在此基础之上，为了进一步向临床应用特别是俘获疗法方向迈进，研究团队设计并构建了靶向ALP的荧光探针。ALP的异常升高与肝癌、前列腺癌及骨癌等多种疾病密切相关，是重要的癌症生物标志物。 团队通过将环化产物的羟基修饰为磷酸基团，获得了水溶性良好且背景无荧光的前体分子。在ALP的特异性酶解作用下，磷酸基团被脱除，羟基得以恢复，激活聚集诱导发光（AIE）效应从而释放出荧光信号。
综上，慕欣团队提出的基于“羟基导向”的碳硼烷邻位三官能化策略，以其高效、精准和模块化的优势，为碳硼烷的多样化修饰开辟了全新路径。该工作不仅丰富了三维芳香性硼簇类化合物的合成方法学，也为碳硼烷在创新药物设计和硼中子俘获治疗提供了新的结构研究平台。
强制高潮
朱梦洁博士和硕士研究生俞佳乐为本论文的共同第一作者。强制高潮
慕欣副教授为通讯作者，合作研究者包括强制高潮
谢贺新教授和松山湖材料实验室邹超研究员。研究工作得到了强制高潮
制药工程与过程化学教育部工程研究中心，上海市科学技术委员会和松山湖材料实验室开放基金的资助。
原文链接：B−H oxidation enables modular synthesis of vicinally trifunctionalized boron-rich clusters - ScienceDirect
