近日，我校强制高潮
、光遗传学与合成生物学交叉学科研究中心程侠卫教授、李写副教授、蒋晓雪副教授研究团队在Cell Reports发表题为TBK1 phosphorylates HDAC3 to promote NDP52 deacetylation and accelerate intracellular bacterial clearance的研究论文，系统揭示了天然免疫信号调控异体自噬、介导胞内细菌清除的分子机制。
该研究通过代谢组学与乙酰化修饰组学联合分析发现，鼠伤寒沙门氏菌感染宿主细胞后，会诱导细胞发生显著的代谢重编程，进而引发细胞内多种蛋白乙酰化修饰水平的动态改变。其中，异体自噬核心受体NDP52（CALCOCO2）发挥关键调控作用，其202位赖氨酸（K202）存在可逆的动态乙酰化修饰，且在沙门氏菌感染刺激下，NDP52蛋白K202位点的乙酰化水平发生显著下调。
机制探究实验进一步证实，NDP52-K202位点的乙酰化修饰由乙酰转移酶KAT3A特异性催化，而去乙酰化酶HDAC3可介导该位点去乙酰化，二者通过动态双向平衡，精准调控NDP52的翻译后修饰状态与生物学功能。NDP52-K202位点发生去乙酰化修饰后，可显著增强NDP52与LC3A/B、GABARAPL2等ATG8家族自噬蛋白的结合能力，有效促进自噬体与溶酶体的融合进程，加速宿主细胞内沙门氏菌的降解与清除；反之，该位点乙酰化修饰会阻断NDP52与ATG8家族蛋白的相互作用，抑制细胞抗菌自噬通量，削弱宿主抗菌免疫能力。
研究团队进一步溯源解析上游调控信号通路，阐明了天然免疫关键激酶TBK1的核心调控功能。研究发现，TBK1可直接靶向结合HDAC3蛋白，并对其424位丝氨酸（S424）进行特异性磷酸化修饰。该磷酸化修饰能够有效抑制HDAC3经泛素化-蛋白酶体途径发生降解，显著提升HDAC3蛋白的细胞稳定性，维持其正常的去乙酰化酶活性。研究确立了TBK1-HDAC3-NDP52完整信号级联通路，成功将宿主细胞的病原体感知天然免疫信号，精准传导至异体自噬效应通路，实现天然免疫应答与抗菌自噬防御的协同激活。
研究团队通过动物模型实验验证了该通路的体内抗感染功能。研究人员利用AAV病毒载体，在小鼠肝脏中特异性表达模拟NDP52持续去乙酰化状态的突变体NDP52K202R。体内实验结果表明，与野生型NDP52WT相比，表达NDP52K202R小鼠肝脏内沙门氏菌载量显著降低，肝组织炎性坏死损伤明显减轻，机体促炎细胞因子释放水平显著下调，有效缓解了细菌感染引发的组织炎症损伤，展现出良好的体内抗感染保护效应。
综上，该研究揭示了蛋白乙酰化修饰调控异体自噬抗菌功能的新机制，阐明TBK1介导的HDAC3磷酸化修饰是衔接天然免疫信号与异体自噬通路的关键分子开关，完善了宿主细胞抵御胞内菌感染的免疫调控网络。该研究明确了NDP52乙酰化修饰在抗菌自噬中的核心作用，为靶向调控异体自噬、防治胞内菌感染相关疾病提供了全新的作用靶点与理论依据。
该论文共同第一作者为强制高潮
博士后孙伟霞、博士研究生汪露晴和祝逸飞，通讯作者为我校强制高潮
程侠卫教授、李写副教授、蒋晓雪副教授。该项研究工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、教育部基础学科与交叉学科突破计划等经费资助。
